Сюжет основан на серии одноименных видеоигр, действие которых происходит в постапокалиптическом будущем после глобальной эпидемии.
Сентябрь 2003 года, мир охватывает пандемия, вызванная кордицепсом — грибом, паразитировавшим ранее только на насекомых, а теперь выживающим на человеческом теле, подчиняя волю и изменяя его облик. В разгар этого Джоэл сталкивается с невосполнимой утратой.
20 лет спустя он живет в Бостонской карантинной зоне, которая находится под строгим контролем Федерального агентства по урегулированию стихийных бедствий. Вместе со своей девушкой Тэсс он пытается найти автомобильный аккумулятор, чтобы отправиться на поиски брата в другой штат.
Судьба сводит их с раненой лидершей повстанцев, которая обещает им автомобиль и аккумулятор, если они доставят своенравную 14-летнюю сироту Элли к отряду боевых товарищей, ожидающих ее за пределами карантинной зоны.